屠呦呦研究員與王繼剛研究員。中國中醫科學院中藥研究所官網圖

　　6月17日，新華社發布屠呦呦團隊最新重磅研究成果，很快在網絡刷屏。

　　澎湃新聞從國際學術期刊 《新英格蘭醫學雜志》官網獲悉，相關研究論文在第12個世界瘧疾日、4月25日發表。

　　該論文為Persective（前瞻性觀點），一共有三頁。

　　國內學術期刊出版界人士告訴澎湃新聞，Persective的文體屬于摘要，未透露實驗細節。

　　該論文標題為《“青蒿素耐藥”的應勢解決方案》（A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”），論文一共有六位作者，分別為中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員、Chengchao Xu博士、廖福龍研究員、姜廷良研究員、Sanjeev Krishna和屠呦呦研究員。其中王繼剛為論文主筆。

　　早在4月26日，中國中醫科學院中藥研究所發布消息稱，屠呦呦等專家在該論文中，基于青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因、以及藥物價格等諸多因素，從全局出發，提出了切實可行的應對"青蒿素抗藥性"的合理方案。

　　前述消息稱，該論文除提出了解決現有的“青蒿素抗藥性”問題的治療方案，文章還討論了一個常常被研究人員忽略的問題：抗瘧藥物的價格。

　　該消息稱，“用好青蒿素仍然是人類目前治愈瘧疾的必須選擇，在臨床中優化用藥方案是完全有希望克服現有的“青蒿素抗藥性”現象。”青蒿素成本低廉，一個療程僅需幾個美元。而瘧疾疫區主要集中在發展中國家及非洲地區，開發高效廉價藥物是有效遏制瘧疾擴散和根除瘧疾的關鍵。縱觀現有的全新抗瘧藥物的研發，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新藥開發成功，藥物開發的成本會不可避免的反映在藥價上，這些藥物是否能真正服務到需要它們的人群也有諸多困難需要克服。

　　綜上所述，用好青蒿素仍然是人類目前治愈瘧疾的必須選擇，在臨床中優化用藥方案是完全有希望克服現有的“青蒿素抗藥性”現象。

　　《新英格蘭醫學雜志》官網提供的論文中文版如下：

　　抗瘧藥耐藥在過去曾頻繁出現，導致常用方案治療失敗，有時帶來了災難性后果。新的治療方法研發成功之后，耐藥最終得到了控制，但研發新藥是一個艱苦的過程，需要數十年努力和大量資金。

　　盡管世界衛生組織在20世紀50年代發起的消滅瘧疾運動取得了成功，但許多瘧疾流行區出現了耐藥寄生蟲，導致氯喹等廉價藥物治療失敗。這些治療失敗推動了對藥物研發項目的投資，包括中國政府為整合其研究資源而設立的國家項目。數百名科學家的貢獻和數十年的努力（作為“523項目”的一部分）最終促使我們發現了青蒿素類藥物。

　　論文截圖。 《新英格蘭醫學雜志》官網圖

　　在精心研發的聯合治療方案中應用的青蒿素衍生物自此成為大多數無并發癥瘧疾的一線治療藥物。青蒿素與其他藥物組成聯合治療方案，其中快速起效的青蒿素負責立即減輕寄生蟲血癥，而聯合應用的長效藥物負責清除剩余寄生蟲。青蒿素化合物青蒿琥酯單藥治療用于重度疾病的初始治療。在青蒿素聯合治療方案有效的地區，我們沒有必要改變治療方法。

　　柬埔寨最早報道患者接受青蒿琥酯治療后體內寄生蟲清除速度減慢，這一現象為我們敲響了警鐘。之后，緬甸、泰國、老撾和中國（統稱為大湄公河次區域）等亞洲國家均觀察到寄生蟲清除出現類似延遲。目前已確定青蒿素治療后清除速度較慢的寄生蟲攜帶瘧疾kelch13（K13）基因推進器結構域突變。盡管K13突變與治療失敗風險增加之間并無明確關聯，但攜帶這些突變的寄生蟲卻被稱為“青蒿素耐藥”寄生蟲。在表型方面，“青蒿素耐藥”的定義是寄生蟲清除延遲。患者完成青蒿素聯合療法（ACT）的常規3日療程后，這些寄生蟲的復發頻率高于對青蒿素敏感的寄生蟲。

　　然而，根據在中國開展的臨床研究，3日療程并未包含治愈感染（持續7～10日）所需的青蒿素類藥物的全治療量。采用青蒿琥酯7日療程時，即使寄生蟲有早期清除延遲，該方案仍然有效。其他類別抗瘧藥耐藥的情況并非如此，因此這些藥物即使完成全療程也不能治愈感染。

　　青蒿素治療中的寄生蟲清除延遲應該定義為“耐藥”還是“耐受”？不論如何定義，在大湄公河次區域，3日療程在對抗瘧疾寄生蟲方面正在喪失療效。因此，對于患者和風險人群而言，最重要的是我們如何應對這一新出現的威脅。

　　我們認為，在可預見的未來，繼續合理和戰略性地應用ACT是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。這一主張是基于以下兩點考慮，這兩點考慮涉及青蒿素類藥物及其在成功抗瘧治療中的貢獻。

　　第一點考慮是目前青蒿素耐藥仍表現為寄生蟲清除延遲，并無關于完全耐藥表型的證據。青蒿素仍然有效，雖然需要較長療程或對聯合治療方案做出其他調整。相比之下，當寄生蟲對其他抗瘧藥產生耐藥時，全療程達到的治愈率會有所下降。盡管有寄生蟲延遲清除表型，但青蒿素聯合療法的治療失敗可直接歸因于其他聯用藥物。例如，如果雙氫青蒿素哌喹在某一地區發生治療失敗，另一種聯合治療方案（如甲氟喹聯用青蒿琥酯）可能被證明非常有效。寄生蟲對含青蒿素的不同聯合治療方案表現的敏感性具有互反關系（例如對哌喹耐藥的寄生蟲往往對甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反關系的相關耐藥機制（此處為pfmdr1拷貝數）影響與青蒿素聯用的其他藥物的療效，而非青蒿素本身的療效3。

　　為什么是聯合治療方案中的其他藥物發生治療失敗，而不是青蒿素發生治療失敗？近期闡明的青蒿素類藥物作用機制表明，它們是由鐵或血紅素激活的前體藥物。鐵和血紅素是血紅蛋白消化后產生的副產品，在瘧原蟲滋養體成熟期達到最高濃度。青蒿素類藥物一旦被激活，它們就會將寄生蟲的許多蛋白質和血紅素烷基化。血紅素烷基化也可抑制血紅素解毒過程。這一獨特的激活和廣泛靶向機制提示，據推測，單一蛋白質靶點的突變不太可能引起耐藥，這可能也解釋了為什么青蒿素類藥物在廣泛應用數十年之后仍然有效。

　　上述作用機制是否也可解釋寄生蟲延遲清除表型？血液內青蒿素類藥物的消除半衰期相對較短，而游離血紅素和鐵的濃度在寄生蟲的整個生命周期中波動很大，在環狀體早期很低。如果寄生蟲停留在血紅蛋白降解有限的環狀體早期，則存活機會較大。如果瘧原蟲發生增殖同步并且感染后在環狀體早期暴露于青蒿素，則即使是對青蒿素敏感的瘧原蟲株似乎也會發生青蒿素耐藥。青蒿素耐藥株（清除延遲表型）的生命周期發生變化，由于環狀體期延長，滋養體期縮短，因此最大限度地減少了青蒿素類藥物的激活。它們還進化出更強的應激反應途徑，這些途徑可修復環狀體期有限的青蒿素靶向作用所導致的細胞損傷。這些變化增強了寄生蟲的生長能力，在青蒿素類藥物短期暴露所產生的效應減退之后，寄生蟲可以更好地生長。至關重要的是，只有到達滋養體期，“青蒿素敏感”和“青蒿素耐藥”寄生蟲才能對青蒿素類藥物產生同樣好的應答。因此，寄生蟲“耐藥”反映的是寄生蟲最大限度縮短脆弱期，從而使生存時間超過青蒿素類藥物短期暴露的時間段。

　　對上述機制的這一理解闡明了我們應如何應對所謂的青蒿素耐藥。由于患者對青蒿素類藥物的耐受性良好，因此應認真考慮在寄生蟲脆弱的滋養體期增加藥物暴露的策略。延長治療期等相對較小的治療方案調整即可有效克服目前的“青蒿素耐藥”表型。目前仍然完全有可能依靠青蒿素及其聯用藥物來消除大湄公河次區域的瘧疾，我們只要調整目前的常規治療方案和考慮聯用的其他藥物的耐藥情況即可。各地區診斷出感染之后，應在新的并發癥出現之前盡快采取包含現有聯合治療方案（通過優化來維持高治愈率）的干預措施。

　　第二點考慮是我們可否研發出有望替代青蒿素類藥物的其他藥物。學術、公共和私人合作計劃（如抗瘧藥品事業會，Medicines for Malaria Venture）取得了值得稱贊和令人鼓舞的成果。但我們不應低估藥物研發過程的不可預測性。螺吲哚酮（spiroindolones）是化學品篩選工作中發現的強效抗瘧藥，但瘧原蟲陽離子ATP酶PfATP4（提出的靶點）的耐藥突變甚至在此類藥物用于患者之前就已經出現了。將新藥與現有抗瘧藥聯合應用可降低耐藥風險。但最常用的其他聯用藥物（青蒿素類藥物以外的其他藥物）往往會出現療效降低。

　　在效力、安全性和耐藥風險方面優于青蒿素類藥物的下一代抗瘧藥似乎短時間內不太可能出現。大多數ACT價格低廉（例如加納一個蒿甲醚-苯芴醇療程的費用不到10美元）。藥物研發項目的高昂成本會影響新藥的價格，并有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。

　　在研發成功40年之后，青蒿素類藥物仍然是聯合治療時首選的抗瘧藥類別。據抗瘧藥品事業會稱，在贊比亞偏遠農村的瘧疾治療中，即使用作單藥治療，青蒿琥酯栓劑仍將死亡率降低了96%。因此，沒有什么可以阻止我們通過簡單調整現有治療方案（包括明智地聯合應用具有互反敏感性的藥物）來使目前最強有力的抗瘧武器發揮最大潛力。現在我們亟須采取這些行動。