屠呦呦研究員與王繼剛研究員。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所官網(wǎng)圖

　　6月17日，新華社發(fā)布屠呦呦團(tuán)隊(duì)最新重磅研究成果，很快在網(wǎng)絡(luò)刷屏。

　　澎湃新聞從國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)獲悉，相關(guān)研究論文在第12個(gè)世界瘧疾日、4月25日發(fā)表。

　　該論文為Persective（前瞻性觀(guān)點(diǎn)），一共有三頁(yè)。

　　國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊出版界人士告訴澎湃新聞，Persective的文體屬于摘要，未透露實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。

　　該論文標(biāo)題為《“青蒿素耐藥”的應(yīng)勢(shì)解決方案》（A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”），論文一共有六位作者，分別為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專(zhuān)家王繼剛研究員、Chengchao Xu博士、廖福龍研究員、姜廷良研究員、Sanjeev Krishna和屠呦呦研究員。其中王繼剛為論文主筆。

　　早在4月26日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所發(fā)布消息稱(chēng)，屠呦呦等專(zhuān)家在該論文中，基于青蒿素藥物機(jī)理、現(xiàn)有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因、以及藥物價(jià)格等諸多因素，從全局出發(fā)，提出了切實(shí)可行的應(yīng)對(duì)"青蒿素抗藥性"的合理方案。

　　前述消息稱(chēng)，該論文除提出了解決現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”問(wèn)題的治療方案，文章還討論了一個(gè)常常被研究人員忽略的問(wèn)題：抗瘧藥物的價(jià)格。

　　該消息稱(chēng)，“用好青蒿素仍然是人類(lèi)目前治愈瘧疾的必須選擇，在臨床中優(yōu)化用藥方案是完全有希望克服現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象。”青蒿素成本低廉，一個(gè)療程僅需幾個(gè)美元。而瘧疾疫區(qū)主要集中在發(fā)展中國(guó)家及非洲地區(qū)，開(kāi)發(fā)高效廉價(jià)藥物是有效遏制瘧疾擴(kuò)散和根除瘧疾的關(guān)鍵。縱觀(guān)現(xiàn)有的全新抗瘧藥物的研發(fā)，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新藥開(kāi)發(fā)成功，藥物開(kāi)發(fā)的成本會(huì)不可避免的反映在藥價(jià)上，這些藥物是否能真正服務(wù)到需要它們的人群也有諸多困難需要克服。

　　綜上所述，用好青蒿素仍然是人類(lèi)目前治愈瘧疾的必須選擇，在臨床中優(yōu)化用藥方案是完全有希望克服現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象。

　　《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)提供的論文中文版如下：

　　抗瘧藥耐藥在過(guò)去曾頻繁出現(xiàn)，導(dǎo)致常用方案治療失敗，有時(shí)帶來(lái)了災(zāi)難性后果。新的治療方法研發(fā)成功之后，耐藥最終得到了控制，但研發(fā)新藥是一個(gè)艱苦的過(guò)程，需要數(shù)十年努力和大量資金。

　　盡管世界衛(wèi)生組織在20世紀(jì)50年代發(fā)起的消滅瘧疾運(yùn)動(dòng)取得了成功，但許多瘧疾流行區(qū)出現(xiàn)了耐藥寄生蟲(chóng)，導(dǎo)致氯喹等廉價(jià)藥物治療失敗。這些治療失敗推動(dòng)了對(duì)藥物研發(fā)項(xiàng)目的投資，包括中國(guó)政府為整合其研究資源而設(shè)立的國(guó)家項(xiàng)目。數(shù)百名科學(xué)家的貢獻(xiàn)和數(shù)十年的努力（作為“523項(xiàng)目”的一部分）最終促使我們發(fā)現(xiàn)了青蒿素類(lèi)藥物。

　　論文截圖。 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)圖

　　在精心研發(fā)的聯(lián)合治療方案中應(yīng)用的青蒿素衍生物自此成為大多數(shù)無(wú)并發(fā)癥瘧疾的一線(xiàn)治療藥物。青蒿素與其他藥物組成聯(lián)合治療方案，其中快速起效的青蒿素負(fù)責(zé)立即減輕寄生蟲(chóng)血癥，而聯(lián)合應(yīng)用的長(zhǎng)效藥物負(fù)責(zé)清除剩余寄生蟲(chóng)。青蒿素化合物青蒿琥酯單藥治療用于重度疾病的初始治療。在青蒿素聯(lián)合治療方案有效的地區(qū)，我們沒(méi)有必要改變治療方法。

　　柬埔寨最早報(bào)道患者接受青蒿琥酯治療后體內(nèi)寄生蟲(chóng)清除速度減慢，這一現(xiàn)象為我們敲響了警鐘。之后，緬甸、泰國(guó)、老撾和中國(guó)（統(tǒng)稱(chēng)為大湄公河次區(qū)域）等亞洲國(guó)家均觀(guān)察到寄生蟲(chóng)清除出現(xiàn)類(lèi)似延遲。目前已確定青蒿素治療后清除速度較慢的寄生蟲(chóng)攜帶瘧疾kelch13（K13）基因推進(jìn)器結(jié)構(gòu)域突變。盡管K13突變與治療失敗風(fēng)險(xiǎn)增加之間并無(wú)明確關(guān)聯(lián)，但攜帶這些突變的寄生蟲(chóng)卻被稱(chēng)為“青蒿素耐藥”寄生蟲(chóng)。在表型方面，“青蒿素耐藥”的定義是寄生蟲(chóng)清除延遲。患者完成青蒿素聯(lián)合療法（ACT）的常規(guī)3日療程后，這些寄生蟲(chóng)的復(fù)發(fā)頻率高于對(duì)青蒿素敏感的寄生蟲(chóng)。

　　然而，根據(jù)在中國(guó)開(kāi)展的臨床研究，3日療程并未包含治愈感染（持續(xù)7～10日）所需的青蒿素類(lèi)藥物的全治療量。采用青蒿琥酯7日療程時(shí)，即使寄生蟲(chóng)有早期清除延遲，該方案仍然有效。其他類(lèi)別抗瘧藥耐藥的情況并非如此，因此這些藥物即使完成全療程也不能治愈感染。

　　青蒿素治療中的寄生蟲(chóng)清除延遲應(yīng)該定義為“耐藥”還是“耐受”？不論如何定義，在大湄公河次區(qū)域，3日療程在對(duì)抗瘧疾寄生蟲(chóng)方面正在喪失療效。因此，對(duì)于患者和風(fēng)險(xiǎn)人群而言，最重要的是我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)這一新出現(xiàn)的威脅。

　　我們認(rèn)為，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應(yīng)用ACT是應(yīng)對(duì)治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。這一主張是基于以下兩點(diǎn)考慮，這兩點(diǎn)考慮涉及青蒿素類(lèi)藥物及其在成功抗瘧治療中的貢獻(xiàn)。

　　第一點(diǎn)考慮是目前青蒿素耐藥仍表現(xiàn)為寄生蟲(chóng)清除延遲，并無(wú)關(guān)于完全耐藥表型的證據(jù)。青蒿素仍然有效，雖然需要較長(zhǎng)療程或?qū)β?lián)合治療方案做出其他調(diào)整。相比之下，當(dāng)寄生蟲(chóng)對(duì)其他抗瘧藥產(chǎn)生耐藥時(shí)，全療程達(dá)到的治愈率會(huì)有所下降。盡管有寄生蟲(chóng)延遲清除表型，但青蒿素聯(lián)合療法的治療失敗可直接歸因于其他聯(lián)用藥物。例如，如果雙氫青蒿素哌喹在某一地區(qū)發(fā)生治療失敗，另一種聯(lián)合治療方案（如甲氟喹聯(lián)用青蒿琥酯）可能被證明非常有效。寄生蟲(chóng)對(duì)含青蒿素的不同聯(lián)合治療方案表現(xiàn)的敏感性具有互反關(guān)系（例如對(duì)哌喹耐藥的寄生蟲(chóng)往往對(duì)甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反關(guān)系的相關(guān)耐藥機(jī)制（此處為pfmdr1拷貝數(shù)）影響與青蒿素聯(lián)用的其他藥物的療效，而非青蒿素本身的療效3。

　　為什么是聯(lián)合治療方案中的其他藥物發(fā)生治療失敗，而不是青蒿素發(fā)生治療失敗？近期闡明的青蒿素類(lèi)藥物作用機(jī)制表明，它們是由鐵或血紅素激活的前體藥物。鐵和血紅素是血紅蛋白消化后產(chǎn)生的副產(chǎn)品，在瘧原蟲(chóng)滋養(yǎng)體成熟期達(dá)到最高濃度。青蒿素類(lèi)藥物一旦被激活，它們就會(huì)將寄生蟲(chóng)的許多蛋白質(zhì)和血紅素烷基化。血紅素烷基化也可抑制血紅素解毒過(guò)程。這一獨(dú)特的激活和廣泛靶向機(jī)制提示，據(jù)推測(cè)，單一蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的突變不太可能引起耐藥，這可能也解釋了為什么青蒿素類(lèi)藥物在廣泛應(yīng)用數(shù)十年之后仍然有效。

　　上述作用機(jī)制是否也可解釋寄生蟲(chóng)延遲清除表型？血液內(nèi)青蒿素類(lèi)藥物的消除半衰期相對(duì)較短，而游離血紅素和鐵的濃度在寄生蟲(chóng)的整個(gè)生命周期中波動(dòng)很大，在環(huán)狀體早期很低。如果寄生蟲(chóng)停留在血紅蛋白降解有限的環(huán)狀體早期，則存活機(jī)會(huì)較大。如果瘧原蟲(chóng)發(fā)生增殖同步并且感染后在環(huán)狀體早期暴露于青蒿素，則即使是對(duì)青蒿素敏感的瘧原蟲(chóng)株似乎也會(huì)發(fā)生青蒿素耐藥。青蒿素耐藥株（清除延遲表型）的生命周期發(fā)生變化，由于環(huán)狀體期延長(zhǎng)，滋養(yǎng)體期縮短，因此最大限度地減少了青蒿素類(lèi)藥物的激活。它們還進(jìn)化出更強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)途徑，這些途徑可修復(fù)環(huán)狀體期有限的青蒿素靶向作用所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。這些變化增強(qiáng)了寄生蟲(chóng)的生長(zhǎng)能力，在青蒿素類(lèi)藥物短期暴露所產(chǎn)生的效應(yīng)減退之后，寄生蟲(chóng)可以更好地生長(zhǎng)。至關(guān)重要的是，只有到達(dá)滋養(yǎng)體期，“青蒿素敏感”和“青蒿素耐藥”寄生蟲(chóng)才能對(duì)青蒿素類(lèi)藥物產(chǎn)生同樣好的應(yīng)答。因此，寄生蟲(chóng)“耐藥”反映的是寄生蟲(chóng)最大限度縮短脆弱期，從而使生存時(shí)間超過(guò)青蒿素類(lèi)藥物短期暴露的時(shí)間段。

　　對(duì)上述機(jī)制的這一理解闡明了我們應(yīng)如何應(yīng)對(duì)所謂的青蒿素耐藥。由于患者對(duì)青蒿素類(lèi)藥物的耐受性良好，因此應(yīng)認(rèn)真考慮在寄生蟲(chóng)脆弱的滋養(yǎng)體期增加藥物暴露的策略。延長(zhǎng)治療期等相對(duì)較小的治療方案調(diào)整即可有效克服目前的“青蒿素耐藥”表型。目前仍然完全有可能依靠青蒿素及其聯(lián)用藥物來(lái)消除大湄公河次區(qū)域的瘧疾，我們只要調(diào)整目前的常規(guī)治療方案和考慮聯(lián)用的其他藥物的耐藥情況即可。各地區(qū)診斷出感染之后，應(yīng)在新的并發(fā)癥出現(xiàn)之前盡快采取包含現(xiàn)有聯(lián)合治療方案（通過(guò)優(yōu)化來(lái)維持高治愈率）的干預(yù)措施。

　　第二點(diǎn)考慮是我們可否研發(fā)出有望替代青蒿素類(lèi)藥物的其他藥物。學(xué)術(shù)、公共和私人合作計(jì)劃（如抗瘧藥品事業(yè)會(huì)，Medicines for Malaria Venture）取得了值得稱(chēng)贊和令人鼓舞的成果。但我們不應(yīng)低估藥物研發(fā)過(guò)程的不可預(yù)測(cè)性。螺吲哚酮（spiroindolones）是化學(xué)品篩選工作中發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)效抗瘧藥，但瘧原蟲(chóng)陽(yáng)離子ATP酶PfATP4（提出的靶點(diǎn)）的耐藥突變甚至在此類(lèi)藥物用于患者之前就已經(jīng)出現(xiàn)了。將新藥與現(xiàn)有抗瘧藥聯(lián)合應(yīng)用可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。但最常用的其他聯(lián)用藥物（青蒿素類(lèi)藥物以外的其他藥物）往往會(huì)出現(xiàn)療效降低。

　　在效力、安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于青蒿素類(lèi)藥物的下一代抗瘧藥似乎短時(shí)間內(nèi)不太可能出現(xiàn)。大多數(shù)ACT價(jià)格低廉（例如加納一個(gè)蒿甲醚-苯芴醇療程的費(fèi)用不到10美元）。藥物研發(fā)項(xiàng)目的高昂成本會(huì)影響新藥的價(jià)格，并有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。

　　在研發(fā)成功40年之后，青蒿素類(lèi)藥物仍然是聯(lián)合治療時(shí)首選的抗瘧藥類(lèi)別。據(jù)抗瘧藥品事業(yè)會(huì)稱(chēng)，在贊比亞偏遠(yuǎn)農(nóng)村的瘧疾治療中，即使用作單藥治療，青蒿琥酯栓劑仍將死亡率降低了96%。因此，沒(méi)有什么可以阻止我們通過(guò)簡(jiǎn)單調(diào)整現(xiàn)有治療方案（包括明智地聯(lián)合應(yīng)用具有互反敏感性的藥物）來(lái)使目前最強(qiáng)有力的抗瘧武器發(fā)揮最大潛力。現(xiàn)在我們亟須采取這些行動(dòng)。